Этот алтарный образ - последняя из крупных работ Рафаэля, посвященных его излюбленной теме. Еще в ранний период творчества он обращался к образу Мадонны с младенцем, каждый раз отыскивая новый подход. Преобладающий характер гения Рафаэля выражался в стремлении к божеству, к преобразованию земного, человеческого в вечное, божественное. Кажется, что занавес только что раздвинулся и взорам верующих открылось небесное видение - ступающая по облаку Дева Мария с младенцем Иисусом на руках. Мадонна держит доверчиво приникшего к ней Иисуса по-матерински заботливо и бережно. Гений Рафаэля словно заключил божественного младенца в магический круг, образуемый левой рукой Мадонны, ее ниспадающим покрывалом и правой рукой Иисуса. Взгляд ее, направленный сквозь зрителя, полон тревожного предвидения трагической судьбы сына. Лицо Мадонны - воплощение античного идеала красоты в соединении с духовностью христианского идеала. Папа Сикст II, принявший мученическую смерть в 258 г. н.э. и причисленный к лику святых, просит Марию о заступничестве за всех, кто молится ей перед алтарем. Поза Святой Варвары, ее лицо и потупленный взор выражают покорность и благоговение. В глубине картины, на заднем плане, едва различимые в золотой дымке, смутно угадываются лица ангелов, усиливая общую возвышенную атмосферу. Взгляды и жесты двух ангелов на переднем плане обращены к Мадонне. Присутствие этих крылатых мальчиков, больше напоминающих мифологических амуров, придает полотну особую теплоту и человечность. «Сикстинская Мадонна» была заказана Рафаэлю в 1512 году как алтарный образ для капеллы монастыря Святого Сикста в Пьяченце. Папа Юлий II, в ту пору еще кардинал, собирал средства для строительства часовни, где хранились мощи Святого Сикста и Святой Варвары.
В России, особенно в первой половине XIX века, «Сикстинская Мадонна» Рафаэля очень почиталась, ей посвящены восторженные строки таких разных писателей и критиков, как В. А. Жуковский, В. Г. Белинский, Н. П. Огарев. Белинский писал из Дрездена В. П. Боткину, делясь с ним своими впечатлениями о «Сикстинской Мадонне»: «Что за благородство, что за грация кисти! Нельзя наглядеться! Я невольно вспомнил Пушкина: то же благородство, та же грация выражения, при той же строгости очертаний! Недаром Пушкин так любил Рафаэля: он родня ему по натуре». Два великих русских писателя, Л. Н. Толстой и Ф. М. Достоевский, имели репродукции «Сикстинской Мадонны» в своих рабочих кабинетах. Жена Ф. М. Достоевского в своем дневнике записала: «Федор Михайлович выше всего в живописи ставил произведения Рафаэля и высшим его произведением признавал «Сикстинскую Мадонну».
Карло Маратти так выразил свое удивление перед Рафаэлем: «Если бы мне показали картину Рафаэля и я не знал бы ничего о нем самом, если бы мне при этом сказали, что это создание ангела, я бы этому поверил». Великий ум Гете не только оценил Рафаэля, но и нашел меткое выражение для своей оценки: «Он творил всегда то, что другие только мечтали создать».
